С открытия дофамина прошло почти 70 лет. С тех пор мы узнали, что он участвует в регуляции внимания, памяти и формировании привычек, а изменение его концентрации связано с некоторыми болезнями. Однако ученые до сих пор пытаются разобраться, в каких случаях дофамин является причиной заболевания, а в каких — нет. В этом материале мы расскажем, что нам известно о роли дофамина в возникновении различных недугов: от болезни Паркинсона до синдрома беспокойных ног.

Этот материал появился на N + 1 в рамках спецпроекта «Это на будущее», который реализуется при поддержке Национальной премии в области будущих технологий «ВЫЗОВ». В 2024 году премию «ВЫЗОВ» присудили в пяти номинациях: «Перспектива» — за исследования в области органических функциональных материалов на основе высокоазотных молекулярных архитектур, «Инженерное решение» — за разработку компактного ускорительного источника нейтронов, «Прорыв» — за создание основ разработки и производства электродных материалов для металл-ионных аккумуляторов, «Ученый года» — за вклад в области наук о жизни и биофотонику, «Discovery („Открытие“)» — за вклад в создание метода функциональной магнитно-резонансной томографии и введение его в научную и клиническую практику.

Что такое дофамин и почему он важен

Дофамин относится к группе катехоламинов — нейромедиаторов и гормонов, которые вырабатываются мозговым веществом надпочечников. Долгое время считалось, что это вещество является всего лишь предшественником норадреналина. Фундамент для понимания функции, которую дофамин выполняет в организме на самом деле, в середине XX века заложил шведский фармаколог Арвид Карлссон.

В 1957 году Карлссон и его коллеги обнаружили, что изучаемый ими алкалоид резерпин, который вызывал паркинсонизмы у лабораторных кроликов, истощает запасы катехоламинов в симпатических нервах и предотвращает их высвобождение при стимуляции. Карлссон предположил, что таким образом можно объяснить антигипертензивные и поведенческие эффекты резерпина. Чтобы проверить свою теорию, ученый ввел «резерпиновым» кроликам L-ДОФА (прекурсор дофамина, норадреналина и адреналина) и те пришли в норму — однако после вскрытия в мозговых тканях животных не были заметны следы норадреналина. Этот результат привел Карлссона к двум выводам:

• во-первых, седативный эффект резерпина связан именно истощением дофамина;
• во-вторых, дофамин сам действует как нейромедиатор в центральной нервной системе, а не работает посредником для норадреналина.

Дофамин синтезируется в вентральной покрышке и черной субстанции, преимущественно в гипоталамическом ядре и областях среднего мозга, и действует через пять рецепторов: два D1-подобных и три D2-подобных. Эти рецепторы работают как замо́к, а дофамин выполняет роль ключа: связывается через них с клетками и передает информацию от одного нейрона к другому.

Выработку дофамина в норме провоцируют такие «безусловно ценные» занятия, как употребление пищи или секс. Его воздействие часто описывают как формирование чувства удовольствия, хотя эффект ближе к ощущению предвкушения удовлетворения — например, если показать голодному человеку что-нибудь вкусное, дофаминергические нейроны покрышки и черной субстанции произведут больше дофамина, чем нейроны сытого (подробнее о нейрофизиологии вознаграждения читайте в материале «Биохимия счастья»). Соответственно, он также связан с обучением (то есть адаптацией вообще), а, следовательно, с реакцией на стресс и работой памяти.

Недавно исследователи из Университета Вандербильта обнаружили, что высвобождение дофамина в прилежащем ядре (NAc) связано с кодированием значимости как положительных, так и отрицательных стимулов, а не только тех, которые приносят вознаграждение. Таким образом, дофамин помогает нам разобраться в том, какие события для нас ценнее. Если дофамина больше, чем в норме — происходит что-то, что должно закончиться хорошо; а если наоборот, меньше, то что-то идет не так.

Какова роль дофамина в формировании зависимости?

Этот нейрогормон играет ключевую роль в работе нашей системы вознаграждения, которая отвечают за чувство удовольствия и мотивирует нас возвращаться к его источникам. Таким образом система вознаграждения подкрепляет «одобряемое» поведение.

Изменения в дофаминергической нейропередаче модифицируют наши реакции на стимулы. Колебания уровня дофамина формируют четкие воспоминания о полученном удовольствии/неудовольствии («пики» / «ямы») и его источнике, уточняя таким образом наше отношение к нему.

Однако со временем мозг, который регулярно получает дозы дофамина извне (например, через употребление кокаина, никотина или кофеина), становится менее чувствительным к дофамину. Тогда количество дофаминовых рецепторов D2 уменьшается, а предвкушение становится невыносимым. Иначе говоря, дождаться вознаграждения становится труднее.

Считается, что таким способом вырабатываются химические и психологические зависимости. При этом изменение передачи сигналов дофамина в мозге — не единственный фактор формирования зависимостей. Другие нейромедиаторы, такие как эндорфины, серотонин и гамма-аминомасляная кислота, также косвенно влияют на уровень дофамина. Более того, некоторые нейромедиаторы могут способствовать развитию зависимости даже независимо от дофамина, но их роль остается не до конца ясной (об одном из них, нейропептиде Y, можно прочитать в нашем материале «Ядро культуры?»).

Нарушения в дофаминергической системе связывают не только с формированием зависимостей, но и с другими заболеваниями.

Болезнь Паркинсона

Вероятно, самое известное заболевание, связанное с нарушением функций дофамина, — это болезнь Паркинсона. Впервые ее описал британский врач Джеймс Паркинсон в 1817 году. Он считал, что тремор, скованность и затрудненность движений у шести пациентов вызваны расстройством нервной системы, которое Паркинсон назвал «дрожащим параличом». Сегодня это второе (после болезни Альцгеймера) по распространенности нейродегенеративное заболевание среди пожилых людей, которое встречается примерно у одного процента мирового населения старше 60 лет.

На рубеже XIX–XX веков исследователи выяснили, что при болезни Паркинсона клетки черной субстанцией, начинают умирать, а человеку — все сложнее управлять собственным телом. На основании накопленных знаний о болезни Паркинсона ученые выдвинули множество теорий относительно ее патобиологии.

На гибель дофаминергических нейронов влияет сочетание генетических, экологических и клеточных факторов. Генетические мутации — например, в генах SNCA, LRRK2, PARK2, PINK1 и DJ-1 — нарушают функцию белка и активность митохондрий. Токсины окружающей среды, такие как пестициды и тяжелые металлы, усиливают окислительный стресс и нейротоксичность. А окислительный стресс, который возникает в результате метаболизма дофамина и митохондриальной дисфункции, еще сильнее повреждает нейроны. Агрегация неправильно свернутых белков, особенно альфа-синуклеина, образующих тельца Леви, нарушает клеточные процессы.

Патофизиология болезни Паркинсона напрямую связана со смертью дофаминергических нейронов. Представьте длинное шоссе, состояние которого постепенно ухудшается. Сначала вы едете по ровной дороге, но со временем путешествие становится все более ухабистым и медленным. Точно так же при болезни Паркинсона в дофаминовой системе появляются «выбоины». Из-за того, что дофаминергические нейроны отмирают, затрудняется передача нейронных сигналов — в первую очередь тех, которые связаны с моторно-двигательной системой.

Методы лечения болезни Паркинсона часто направлены на восстановление дофаминовой системы: либо путем восполнения уровня дофамина, либо за счет повышения его эффективности работы в организме. Однако, несмотря на десятилетия прогресса в лечении с помощью лекарств и методов глубокой стимуляции мозга, медицина пока не способна остановить потерю связанных с дофамином нейронов.

Возможно, привести к альтернативным направлениям лечения болезни Паркинсона может открытие генетического триггера — мутации потери функции в гене PINK1, которая нарушает функцию синапсов между нейронами, содержащими дофамин. Изучая двух сестер с болезнью Паркинсона исследователи выяснили, что обе девушки унаследовали генетическую уязвимость от своих родителей. Но у одной сестры развилась болезнь Паркинсона в 16 лет, а у другой — в 49.

У обеих сестер ученые обнаружили мутацию потери функции в гене PTEN-индуцированной киназы (PINK1), который обычно играет нейропротекторную роль. Кроме того, сестра, которой поставили диагноз в 16 лет, унаследовала мутацию, вызывающую частичную потерю другого гена, паркина, полное отсутствие которого приводит к болезни Паркинсона. Хотя частичная потеря паркина обычно не вызывает болезнь, исследователи обнаружили, что именно паркин, а не PINK1, отвечает за очистку дефектных митохондрий.

Кроме того, перспективным направлением является терапия стволовыми клетками для восстановления дофаминергических нейронов и, соответственно, выработки дофамина у пациентов с болезнью Паркинсона. В первом испытании на людях введение специализированных стволовых клеток, известных как бемданепроцел, успешно восстановило выработку дофамина в мозгу 12 пациентов. Сканирование показало, что введенные клетки не только выжили, но и мигрировали в пораженные участки мозга.

Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ)

Дофаминергическая система возникает на ранних стадиях эмбрионального развития ЦНС, и дисбаланс в этой системе может повлиять на развитие мозга. Поэтому не так удивительно, что о роли этой нейромедиаторной системы сообщается при различных неврологических заболеваниях, включая СДВГ. Однако на данный момент точная причина возникновения СДВГ до сих пор остается неясной, хотя колебания уровня дофамина, норадреналина и серотонина в мозге, очевидно, играют роль в тяжести его симптомов. СДВГ обычно проявляется в детстве и сохраняется во 1f40  взрослом возрасте. У детей его диагностируют начиная с 1930-х годов, а с недавних пор начали чаще выявлять и лечить у взрослых.

Проблема в том, что диагностировать СДВГ довольно трудно, не в последнюю очередь из-за разнообразия его симптомов. У пациентов он выражается в различных комбинациях невнимательности (рассеянность и забывчивость, сложность с поддержанием концентрации) и гиперактивности (навязчивая подвижность, трудности в ожидании своей очереди в разговоре и непроизвольное перебивание). Задачу врачам осложняют возможные сопутствующие нейроотличия и заболевания, такие как аутизм или тревожные расстройства, а также возрастные критерии выявления СДВГ.

На то, что дофамин так или иначе замешан в развитии СДВГ, указывают исследования мозга. Одна из областей исследований СДВГ связана с транспортером дофамина в мозге. Транспортер связывает внеклеточный дофамин в нейроны, является важным регулятором внеклеточного дофамина и является основной мишенью стандартных препаратов против гиперактивности. Ген транспортера дофамина 1 (DAT1) первоначально считался ведущим кандидатом на развитие СДВГ из-за его роли в обратном захвате дофамина в пресинаптической щели — процессе, ингибируемом стимулирующими препаратами.

Мыши, у которых отсутствует ген DAT1, проявляют гиперактивность и нарушение тормозного поведения, что еще раз подтверждает его потенциальное участие в СДВГ. У людей с СДВГ наблюдается более низкая доступность DAT1 в базальных ганглиях и хвостатом ядре. Также убедительные доказательства связи с СДВГ были продемонстрированы для варианта гена рецептора дофамина D4 (DRD4). Этот рецептор связывает как дофамин, так и норадреналин. Кроме того, все больше данных указывает на то, что нарушение регуляции лобно-стриатальных цепей может лежать в основе многих поведенческих симптомов СДВГ.

Шизофрения

В 1952 году Жан Делеей и Пьер Деникер обнаружили антипсихотические эффекты хлорпромазина, предоперационного седативного средства. Это открытие привело к возникновению дофаминовой гипотезы шизофрении (примерно таким же образом возникла, кстати, и серотониновая гипотеза депрессии, о которой мы рассказывали в материале «Серотонин, останьтесь»). Согласно этой гипотезе, повышенная активность рецептора дофамина D2 в определенных областях мозга, особенно в префронтальной коре, способствует развитию

К ним относят утрату ощущения реальности, бредовые идеи, галлюцинации, нарушения речи, эмоциональные расстройства и расстройства мышления и другие.

заболевания, а снижение активности рецептора дофамина D1 может усугублять такие симптомы шизофрении, как избегание общения или ангедонию.

Хотя рецепторы D1 и D2 имеют большое количество общих агонистов, структурное сравнение D1 и D2 показывает, что их лигандные карманы имеют различную топологию во внеклеточном преддверии. Тем не менее, именно блокада дофаминовых рецепторов D2 остается необходимой для достижения антипсихотического ответа у большинства пациентов.

Дофаминовая гипотеза шизофрении дает ценную информацию о патофизиологии расстройства, которая позволяет разрабатывать более эффективные препараты для медикаментозного лечения шизофрении. Однако в последнее десятилетие ученые ставят ее под сомнение.

Дисфункция дофамина и глутамата возникает при шизофрении, но поднимает вопрос о том, предшествует ли она началу расстройства. Дофамин все еще считается фактором, влияющим на шизофрению: непрямые фармакологические исследования по-прежнему являются основным подтверждением этой гипотезы, а фармакологические данные не обязательно указывают на первичную локализацию дефекта. Поэтому дофаминовая гипотеза нуждается в различных дополнениях, учитывающих точную локализацию нарушений дофаминовой системы в мозге, потенциальное взаимодействие с другими системами нейротрансмиссии, и роль других биохимических веществ, участвующих в регуляции дофаминовой системы. 

Не так давно ученые из ISMMS выяснили, как действует антипсихотический препарат азенапин, который может быть полезен при лечении употребления психоактивных веществ и нервно-психических расстройств. Это открытие может привести к созданию более эффективных лекарств, действующих по тому же пути. Рецептор TAAR1, белок головного мозга, который контролирует передачу сигналов дофамина в важных путях вознаграждения, демонстрирует заметные различия между людьми и доклиническими моделями грызунов, обычно используемыми для тестирования лекарств. Исследователи из группы директора Института трансляционной биомедицины и научного руководителя Клиники высоких медицинских технологий имени Пирогова СПбГУ Рауля Гайнетдинова, используя вычислительные методы, определили агонист α2A-ADR гуанфацин как перспективное ведущее соединение для воздействия на TAAR1.

Синдром беспокойных ног

Несколько менее известное дофаминовое расстройство — это синдром беспокойных ног. Так называют неконтролируемое желание двигаться, часто из-за неприятных ощущений, таких как покалывание, зуд или мурашки. Считается, что они возникают из-за снижения кровотока и недостаточного уровня кислорода в конечностях.

При чем тут дофамин? Дело в том, что кровоток регулируется в том числе симпатической нервной системой, которая высвобождает катехоламины, такие как норадреналин, адреналин и дофамин. В ночное время у пациентов с синдромом беспокойных ног она может быть более активна и вызывать сужение кровеносных сосудов и лишать ткани кислорода. Это повышение активности симпатической нервной системы также связывают с развитием неблагоприятных последствий для здоровья сердечно-сосудистой системы. Однако это не единственная гипотеза.

Некоторые исследования показывают важность продолжительности заболевания и возможную роль прогрессирующего истощения дофаминергической системы. Эту гипотезу поддерживают также исследования, указывающие на дегенерацию дофаминергического диэнцефало-спинального пути (А11) в гипоталамусе наряду с нигростриарными нейронами, а также способность дофаминергических антагонистов усугублять синдром беспокойных ног. Когда нервные клетки повреждаются, количество дофамина в мозге снижается, что вызывает мышечные спазмы и непроизвольные движения.  В некоторых случаях синдром беспокойных ног также может быть вторичным по отношению к заболеваниям, таким как железодефицитная анемия или почечная недостаточность.

Агонисты дофамина на короткое время облегчают симптомы синдрома беспокойных ног. Однако со временем они, напротив, могут усугубить ситуацию: симптомы начинают возникать в начале дня и распространяться не только на ноги, но и на руки пациента. Вероятно, осложнение может возникать из-за десенсибилизации дофаминовых рецепторов — это распространенный побочный эффект препаратов для лечения синдрома беспокойных ног.

***

Сложности дофаминовых расстройств, от болезни Паркинсона до наркозависимости, требуют инновационных подходов и междисциплинарного сотрудничества. Совместная работа в различных областях — неврологии, клинической практике и промышленности — является ключом к разработке более эффективных методов лечения дофаминовых расстройств.

Реклама: Фонд развития научно-культурных связей «Вызов», ИНН 9731116769, erid: 2W5zFJHby6G