15 : 15 : 00
09 января 2025 г.

Литохолевая кислота — миметик ограничения калорий

@PCR.news

Ограничение калорий продлевает жизнь и улучшает здоровье людей и экспериментальных животных. Исследователи из Китая проанализировали метаболиты сыворотки, уровни которых изменяются на такой диете, и выделили литохолевую кислоту, которая активирует протеинкиназу AMPK при физиологических концентрациях. Литохолевая кислота продлевала жизнь мышам, нематодам и дрозофилам, при этом мышечная масса не снижалась. Необходимо отметить, что литохолевая кислота гепатотоксична при определенных концентрациях, более высоких, чем использовались в работе.

Credit:

123rf.com

Положительный эффект, который оказывает ограничение калорий на организм, был продемонстрирован на мышах, приматах, дрожжах, нематодах, мухах и других организмах. У людей ограничение калорий тоже связано с определенными преимуществами. Так, оно тормозит связанные со старением изменения и заболевания, такие как слабость, ожирение, инсулиновая резистентность, снижение мышечной активности, дислипидемия и рак. При ограничении калорий в организме происходят метаболические изменения (адаптации). Например, меняются уровни свободных жирных кислот, холестерина, витаминов, короткоцепочечных органических и желчных кислот. Однако неясно, какие изменения ассоциированы с пользой для организма.

АМФ-активируемая протеинкиназа (AMPK), консервативная у эукариот, активируется при ограничении калорий и обуславливает его пользу. Поэтому AMPK выбирают в качестве цели для миметиков ограничения калорий. Уже известны такие миметики, как метформин и ресвератрол; они продляют жизнь и улучшают здоровье у многих организмов через активацию AMPK. Исследователи из Китая показали, что всего один метаболит может воспроизвести эффект ограничения калорий, и это тоже происходит через активацию AMPK.

Сначала авторы установили природу метаболита. Мышам ограничивали калории в течение четырех месяцев, потом отобрали у них сыворотку. Она активировала AMPK в мышиных эмбриональных фибробластах, HEK293T, первичных гепатоцитах и первичных миоцитах. Если вводить сыворотку мышам на обычной диете, то AMPK у них активируется в печени и мышцах. Свойства сыворотки сохранялись при нагреве до 56°C, но не при диализе. Так что за активацию AMPK отвечает стабильный при нагреве метаболит с низкой молекулярной массой.

Метаболомный анализ сыворотки выявил 1215 метаболитов, уровни 695 из них изменились при ограничении калорий по сравнению с контрольной сывороткой. Заметнее всего снизились уровни длинноцепочечных жирных кислот, фенилаланина и тирозина и выросли уровни короткоцепочечных жирных кислот, желчных кислот и ацилкарнитина. Дополнительный анализ показал, что шесть метаболитов активируют AMPK, а из них только литохолевая кислота активировала AMPK при низких (физиологических) концентрациях. Примечательно, что другие желчные кислоты, концентрация которых повышалась при ограничении калорий, не активировали AMPK.

Через четыре месяца диеты концентрация литохолевой кислоты в сыворотке мышей достигала 1,1 мкМ и не зависела от приема пищи. Напротив, у мышей на обычной диете концентрация литохолевой кислоты достигала только 0,3 мкМ и зависела от приема пищи.

Концентрации литохолевой кислоты схожи у мыши и человека, но в целом желчные кислоты у мыши отличаются от человеческих. Однако у мутантных мышей, не синтезирующих наиболее характерные для этих животных желчные кислоты, уровень литохолевой кислоты после ограничения калорий был близок к мышам дикого типа. Эта кислота также не влияла на энергетический баланс клеток, что тоже могло бы объяснить активацию AMPK. В отличие от таурохолевой кислоты, литохолевая кислота не зависела от пути cAMP–Epac–MEK для активации AMPK. Производные кислоты не активировали AMPK. В результате этих и ряда других тестов было показано, что литохолевая кислота — специфический метаболит в сыворотке мышей, подвергшихся ограничению калорий, который активирует AMPK в физиологических концентрациях.

Литохолевую кислоту давали мышам с водой, в результате ее концентрация достигла 1,1 мкМ в сыворотке полуторагодовых мышей. Она активировала AMPK в мышцах и снижала уровень глюкозы в крови, как и при ограничении калорий.

У пожилых мышей литохолевая кислота, вводимая в течение месяца, улучшила работу мышц, что ранее было показано при ограничении калорий. Но в то же время метаболит не приводил к потере мышечной массы, что происходит при диете. Он ускорял регенерацию мышцы после повреждения кардиотоксином. В плазме мышей повышался уровень GLP-1, а в мышцах увеличивалось количество митохондрий, что вместе было ассоциировано с дополнительным расходом энергии.

Для проверки влияния литохолевой кислоты на продолжительность жизни авторы выбрали нематоду Caenorhabditis elegans и плодовую мушку Drosophila melanogaster. Литохолевая кислота активировала AMPK у этих животных. Нематоды, получавшие метаболит, жили в среднем 27 дней вместо 22, самцы мушек — 52 дня вместо 47, самки мушек — 56 дней вместо 52. Эффект был похож на тот, что наблюдался при ограничении калорий у этих животных. Эффекта не наблюдалось при нокауте AMPK. У мышей продолжительность жизни тоже повышалась, но незначительно (5,1% для самцов и 10,3% для самок в когорте 1; 9,6% для самцов и 8,3% для самок в когорте 2; и 9,4% для самцов и 12,5% для самок в когорте 3).

Необходимо отметить, что литохолевая кислота гепатотоксична для многих организмов. Авторы не обсуждают этот вопрос: возможно, концентрации, с которыми они работали, достаточно низкие, чтобы пренебречь этим эффектом.

Источник:

Qi Qu, et al. Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction // Nature (2024), published December 18, 2024, DOI: 10.1038/s41586-024-08329-5

Данные о правообладателе фото и видеоматериалов взяты с сайта «PCR.news», подробнее в Правилах сервиса
Анализ
×