У пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника больше первичных желчных кислот в толстой кишке. Исследователи из Канады и Израиля показали, что избыток желчных кислот нарушает работу митохондрий в эпителии, что повышает доступность кислорода. А это, в свою очередь, дает конкурентное преимущество бактериям семейства Enterobacteriaceae, что может привести к развитию воспалительных заболеваний кишечника. Эффект продемонстрировали на клетках и на мышах.
Credit:
123rf.com
В микробиоте пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника часто повышено количество потенциально патогенных комменсалов из семейства Enterobacteriaceae, таких как Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae. Пока неясно, почему у одних людей повышается число этих бактерий, а у других нет, однако новое исследование ученых из Канады и Израиля показало, что определенную роль могут играть желчные кислоты.
Желчные кислоты — производные холестерина. Первичные желчные кислоты синтезируются печени и содержатся в желчном пузыре, откуда секретируются в кишечник, где они помогают расщеплению жиров. Около 95% первичных желчных кислот реабсорбируются в терминальном отделе подвздошной кишки, а 5% попадают в толстый кишечник, где бактерии-комменсалы превращают их во вторичные желчные кислоты. У пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника больше первичных желчных кислот в фекалиях. Ранее уже была показана связь желчных кислот и микробиоты, но остается неясным, могут ли кислоты способствовать колонизации кишечника Enterobacteriaceae.
Дисбиоз и рост количества бактерий семейства Enterobacteriaceae характерны для пациентов с болезнью Крона. Авторы получили биопсии 70 пациентов с болезнью Крона и 30 здоровых контролей. Они подтвердили, что у пациентов микробиота была менее разнообразной, чем у контролей, а бактерий Enterobacteriaceae у них было больше.
У пациентов с болезнью Крона часто наблюдается плохая абсорбция желчных кислот и их повышенный уровень в толстом кишечнике. Авторы показали, что пациенты после резекции терминального отдела подвздошной кишки чаще страдают от болезни Крона и болеют сильнее. Также у людей с болезнью Крона было меньше транспортера желчных кислот.
Воздействие на эпителиальные клетки кишечника TC7 желчными кислотами облегчало колонизацию их K. pneumoniae. То же было показано при длительном культивировании со вторичной желчной кислотой в безопасной для клеток концентрации, а также при воздействии Klebsiella spp., Enterobacter asburiae и P. mirabilis. Агонисты рецепторов желчных кислот имели тот же эффект.
Дополнительный анализ показал, что желчные кислоты нарушают работу митохондрий клеток TC7, повышая уровень активных форм кислорода. У пациентов с болезнью Крона наблюдались схожие нарушения.
Ранние работы показали, что нарушение работы митохондрий и системы клеточного дыхания повышает пролиферацию бактерий, таких как E. coli. Авторы предположили, что желчные кислоты способствуют прикреплению Enterobacteriaceae к клеткам и их пролиферации, повышая доступность клеточного кислорода. Действительно, прикрепление K. pneumoniae к клеткам TC7 не происходит в атмосфере, лишенной кислорода.
Полученные результаты проверили на мышах. С помощью препарата авторы повысили содержание желчных кислот в толстом кишечнике животных. Их заражали двумя штаммами E. coli — дикого типа и мутантным. У мутантного штамма cydAB снижена способность использовать кислород без влияния на скорость роста. Кишечник мышей колонизировали в основном бактерии дикого типа, а cydAB выходили с фекалиями. Таким образом, желчные кислоты в кишечнике повышают доступность кислорода и дают конкурентное преимущество бактериями семейства Enterobacteriaceae.
Источник:
Ravi Holani, et al. Bile acid–induced metabolic changes in the colon promote Enterobacteriaceae expansion and associate with dysbiosis in Crohn’s disease // Science Signaling (2024), December 17, 2024, DOI: 10.1126/scisignal.adl1786