Повышенная температура тела при инфекции усиливает иммунный ответ и помогает организму устранить патоген. Такой способ активации иммунитета свойственен и холоднокровным позвоночным, хотя им для этого приходится перемещаться в более теплые места и нагреваться от окружающей среды. Это называют «поведенческой лихорадкой». Авторы статьи в PNAS, посвященной поведенческой лихорадке у рыб, предполагают, что это древний механизм, возникший, вероятно, еще до появления теплокровных животных.
Изображение:
Нильская тиляпия.
Credit:
Luying Wang | пресс-релиз
Лихорадка, или повышение температуры тела — это ответ организма на инфекцию, позволяющий оптимизировать работу врожденного и адаптивного иммунитета. В первую очередь она помогает активироваться Т-клеткам, перестраивает их дифференцировку и повышает цитотоксичность. Все это достигается ценой больших метаболических затрат. Однако эти метаболические механизмы есть только у эндотермных животных, способных регулировать температуру тела внутренними процессам. А как быть, например, рыбам?
Некоторые исследования уже показали, что у эктотермных организмов встречается «поведенческая лихорадка» — в случае инфекции они перемещаются в более теплую среду, чтобы таким способом поднять себе температуру тела. Однако принято считать, что такой механизм усиливает только врожденный иммунитет. Из-за этого неизвестно, как возникла связь между лихорадкой и адаптивным иммунитетом — появилась ли она в ходе эволюции механизма, общего для всех позвоночных или сформировалась у эндотермных животных независимо. Авторы статьи в PNAS провели эксперименты на нильской тиляпии, чтобы попытаться ответить на этот вопрос.
Рыб помещали в трехкамерные аквариумы, где поддерживались три значения температур — 28 °C, 31 °C и 34 °C (оптимальные значения составляют 28–30 °C). Особи могли свободно плавать между камерами. Для сравнения часть рыб держали в резервуарах с постоянной температурой воды (28 °C).
Тиляпий заражали Edwardsiella piscicida — бактериальным патогеном рыб — и отслеживали их распределение в аквариумах. На 1–5 дни инфекции рыба предпочитала находиться при температуре 34 °C (те особи, которых поместили в воду постоянной температуры, распределялись по резервуару неравномерно). В мозге и селезенке рыб при этом повышалась экспрессия генов, связанных с индукцией лихорадки и реакцией на нее. В частности, возрастал уровень эндогенных пирогенных факторов (TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-8, эндотелин-1), циклооксигеназы COX2, белков теплового шока (HSP70). В соответствии с этим, концентрация простагландина E2 в сыворотке крови повышалась на 1 и 4 день инфекции при поведенческой лихорадке.
Относительное содержание T-клеток при лихорадке не изменялось. Кроме того, температура не влияла на их самообновление и пролиферацию. Однако она способствовала дифференцировке T-хелперов (CD4+ T-лимфоцитов) — уровни транскрипции IFN-γ и IL-4 в лимфоцитах селезенки значительно возрастали при инфекции в условиях повышенной температуры. Кроме того, лихорадка препятствовала апоптозу T-клеток — транскрипция каспазы-3 и каспазы-8, индуцированная E. piscicida, заметно снижалась. Дальнейший анализ показал, что подавление активации каспазы происходило через путь MAPK/ERK, который запускался в ответ на поведенческую лихорадку.
Авторы подробнее охарактеризовали механизм, с помощью которого происходила активация MAPK/ERK-сигналинга в T-клетках. Они установили, что при поведенческой лихорадке в лимфоцитах тиляпии усиливался стрессовый ответ, в том числе индуцировалась экспрессия HSP70 — белка теплового шока, который взаимодействует с ERK1/2 и активирует эти киназы.
Опираясь на полученные результаты, исследователи выдвигают предположение: поведенческая лихорадка — стратегия выживания холоднокровных позвоночных при инфекциях, и этот способ координации T-клеточного ответа сформировался еще до появления теплокровных животных.
Источник
H. Gao, et al. Cold-blooded vertebrate utilizes behavioral fever to alleviate T cell apoptosis and optimize antimicrobial immunity. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2024). DOI: 10.1073/pnas.2408969121