Исследование, опубликованное в журнале Current Biology, выявило 18 геномных регионов, связанных с различными параметрами зубов. Один из генов, входящих в эти регионы, EDAR, увеличивает размер всех зубов, а его варианты распространены среди жителей Восточной Азии и коренных американцев. Другой важный ген, HS3ST3A1, связан с размером верхних центральных резцов. Интересно, что варианты HS3ST3A1, влияющие на зубы, были унаследованы современными людьми от неандертальцев.
Credit:
123rf.com
Зубы хорошо сохраняются и значительно отличаются морфологически, поэтому их часто используют в эволюционных и антропологических исследованиях. Наследуемость морфологии зуба варьирует от 50 до 90%. Исследования на животных позволили идентифицировать десятки генов, вовлеченных в их развитие. Мутации в этих генах приводят к развитию редких аномалий зубов у человека. Однако не так много известно о генетических основах вариаций в морфологии зубов в общей популяции.
Чтобы прояснить этот вопрос, международная группа ученых проанализировала данные 882 колумбийцев смешанного происхождения, используя 3D-сканы зубов, геномное типирование и статистические методы. В результате анализа было выявлено, что размеры зубов сильно коррелируют внутри одной группы (резцы, премоляры, моляры) и умеренно связаны с полом и возрастом. Также установлено влияние происхождения на размеры зубов: европейцы имеют самые маленькие зубы среди изученных популяций.
Полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) выявил 18 регионов генома, связанных с размерами коронок зубов. Некоторые из этих регионов демонстрируют плейотропный эффект, влияя на размеры нескольких зубов одновременно, например, область гена EDAR. Надежность результатов была подтверждена на независимой выборке из 186 чилийцев и на мышах. Эти данные указывают на консервативность роли, которую играют ключевые гены в формировании размеров зубов у млекопитающих. SNP, ассоциированные с размерами зубов, часто расположены в энхансерах.
Одним из самых интересных открытий стала связь размера верхних центральных резцов с геном HS3ST3A1. Этот ген участвует в синтезе гепарансульфата, который регулирует активность различных белков, в том числе факторов роста фибробластов (FGF). FGF, в свою очередь, играют важную роль в развитии зубов. Варианты HS3ST3A1, ассоциированные с уменьшением размера верхних центральных резцов, были унаследованы современными людьми от неандертальцев и чаще встречаются у европейцев. Неандертальское происхождение этого участка генома было подтверждено с помощью анализа древней ДНК.
Другой важный ген, EDAR, кодирует белок, связанный с сигнальным путем NF-kB, который усиливает развитие эктодермальных структур, включая зубы. Варианты в EDAR, особенно распространенные у жителей Восточной Азии и коренных американцев, активируют этот сигнальный путь, увеличивают размеры зубов и изменяют их форму, причем эффект снижается от резцов к молярам.
Особое внимание было уделено гену PITX2, транскрипционному фактору, который участвует в развитииразличных органов, включая зубы. PITX2 экспрессируется в зубном эпителии на ранних стадиях развития зубов и играет важную роль в формировании зубных плакод — утолщений эпителия ротовой полости, самых ранних структур, определяющих развитие зубов. Мутации в гене PITX2 могут приводить к гиподонтии (отсутствию некоторых зубов), аномалиям формы зубов и другим дефектам их развития.
Для подтверждения роли этих генов в развитии зубов авторы изучили мышей с модифицированными генами PITX2 и HS3ST3A1. У мышей с гетерозиготной мутацией а PITX2 уменьшались размеры первых и третьих моляров, деформировались их бугры и незначительно укорачивались челюсти. У мышей с двойным нокаутом HS3ST3A1 и HS3ST3B1 было показано значительное уменьшение размера третьих верхнечелюстных моляров, а также различные морфологические аномалии зубов, включая аномалии размера, числа и формы бугров, затрагивающие все три верхнечелюстных моляра. Микро-КТ-анализ черепов подтвердил эти изменения, что подчеркивает значимость изученных генов.
Результаты исследования предоставляют ценные данные для понимания эволюции человека и механизмов формирования зубов. Авторы подчеркивают значение изучения древней ДНК для понимания генетического разнообразия и адаптаций, которые продолжают влиять на морфологию современного человека.
Андрес Руис-Линарес, профессор Фуданьского университета и последний автор статьи, отметил: «Наши результаты не проливают свет на то, были ли гены, определяющие форму зубов, отобраны в ходе эволюции из-за определенных преимуществ для здоровья зубов, поэтому вполне возможно, что гены могли быть отобраны из-за их влияния на другие признаки, а различия в форме зубов стали побочным эффектом».
Источники:
Li, Qing et al. PITX2 expression and Neanderthal introgression in HS3ST3A1 contribute to variation in tooth dimensions in modern humans. // Current Biology (2024), published online 12 December 2024. DOI: 10.1016/j.cub.2024.11.027
Цитата по пресс-релизу.