Золотой стандарт лечения лимфомы Ходжкина — комбинация семи химиотерапевтических препаратов. Один из них — прокарбазин — ассоциирован с развитием вторичных злокачественных опухолей и бесплодием. В The Lancet Oncology опубликована статья, в которой сообщается, что замена прокарбазина на его аналог дакарбазин снижает вред для репродуктивной функции и уменьшает накопление мутаций, вызванных химиотерапией. При этом лечение остается высокоэффективным — трехлетняя общая выживаемость составила 99%.
Credit:
123rf.com
Ходжкинская лимфома, или лимфогранулематоз — злокачественное заболевание лимфоидной ткани. Классическая лимфома Ходжкина хорошо поддается лечению современными методами, однако побочных эффектов у терапии много — в частности, возникает гонадотоксичность и страдают стволовые клетки.
Золотым стандартном первой линии лечения считается комбинированная химиотерапия, включающая семь препаратов: блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин и преднизолон. Их применяют с постепенной эскалацией доз — режим носит название eBEACOPP. Однако подобные протоколы, содержащие прокарбазин, могут дозозависимо вызывать бесплодие у пациентов. Замена этого препарата на дакарбазин (протокол eBEACOPDac) в некоторых других протоколах снижала гонадотоксичность, и теперь исследователи из Великобритании проверили, смягчит ли аналогичная замена побочные эффекты eBEACOPP.
Сначала авторы выделили мононуклеарные клетки из периферической крови 12 пациентов с лимфомой Ходжкина, находящихся в ремиссии не менее шести месяцев после того или иного режима комбинированной химиотерапии. Также в исследование включили более мягкий химиотерапевтический протокол ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин). Число мутаций (однонуклеотидных вариаций и инделов) линейно коррелировало с возрастом как пациентов, так и здоровых контролей. У пациентов, получавших химиотерапию с дакарбазином, соматических мутаций накапливалось больше — в среднем на 186 при ABVD и 290 при eBEACOPDac. При использовании прокарбазина мутационная нагрузка была сильнее — около 1150 дополнительных мутаций по сравнению с участниками контрольной группы.
Анализ ДНК спермы пациента, лечившегося от лимфогранулематоза по протоколу eBEACOPP, выявил в три раза больше мутаций, чем у сопоставимых по возрасту контролей. Также авторы проанализировали накопление зародышевых мутаций — они оценили их количество у детей пациентки до и после курса химиотерапии. Двоих женщина родила до диагноза, еще троих — после того, как прошла шесть циклов eBEACOPP и вышла в ремиссию. У детей, родившихся после химиотерапии, было примерно в 2-3 раза больше de novo мутаций, наследуемых по материнской линии. На более широкой выборке пациентов авторы также выявили мутационные сигнатуры, ассоциированные с прокарбазином, и описали еще один характерный индел. Внимание к этому моменту обусловлено тем, что многие пациенты, пережившие ходжкинскую лимфому, сталкиваются с другими онкозаболеваниями, которые индуцированы лечением. Выявленные сигнатуры, по предположению авторов, могут быть ассоциированы с развитием новых опухолей.
Следующим этапом работы стало сравнение eBEACOPP и eBEACOPDac по эффективности и токсичности. Исследователи отобрали 312 пациентов с классической лимфомой Ходжкина, которые получали терапию eBEACOPDac в Великобритании, Ирландии и Франции. Их сравнили с 1945 онкобольными, которым назначили режим eBEACOPP.
Пациенты, получавшие eBEACOPDac, в среднем прошли меньше циклов химиотерапии (медианные значения — 4 и 6, соответственно, максимальные — 6 и 8). Параллельно 6% в когорте дакарбазина получали лучевую терапию; для группы прокарбазина это значение составило 29%. Трехлетняя выживаемость без прогрессии была сопоставима и составила около 93%. Трехлетняя общая выживаемость после курса eBEACOPDac равнялась 99,3%.
Из 312 пациентов, которым назначили терапию eBEACOPDac, у троих была рефрактерная форма заболевания. Еще у 14 случился рецидив через 6–60 месяцев. Из этих 17 пациентов в настоящее время 13 находятся в ремиссии после дополнительного лечения.
Авторы работы отдельно оценили, какой ущерб химиотерапия наносит репродуктивной функции. У пациентов мужского пола исходная концентрация сперматозоидов была сопоставимой, однако через два и более года после химиотерапии наблюдалась существенная разница. У шести из семи (85%) пациентов, получавших eBEACOPDac, концентрация сперматозоидов находилась в пределах нормы, тогда как у той же доли пациентов после eBEACOPP наблюдалась азооспермия. Среди 65 пациенток моложе 35 лет, прошедших минимум четыре цикла eBEACOPDac, менструации возобновились у всех. После eBEACOPP — только у 25 из 28, причем восстановление цикла требовало больше времени.
Авторы утверждают, что это первое исследование, сравнивающее влияние видов химиотерапии на состояние генома соматических тканей, опухолевых клеток и зародышевой линии. Результаты демонстрируют, что eBEACOPDac — эффективный метод терапии лимфомы Ходжкина, обеспечивающий высокий уровень выживаемости и вызывающий несколько меньше побочных эффектов, чем eBEACOPP. Впрочем, долгосрочные токсические эффекты, такие как рождаемость после химиотерапии и частота повторных онкозаболеваний, еще предстоит определить.
Источник
Viviani, Simonetta et al. Hodgkin lymphoma therapy: minimising clinical and biological harms. // The Lancet Oncology (2024). DOI: 10.1016/S1470-2045(24)00655-7