После похудения вес нередко возвращается к предыдущей отметке, что называется эффектом «йо-йо». Международный коллектив ученых объяснил этот эффект действием эпигенетической памяти. В адипоцитах мышей и людей при ожирении развиваются нарушения на транскриптомном уровне, которые не исчезают после похудения, так как поддерживаются эпигенетическими механизмами.
Credit:
123rf.com
У людей, которые страдают от ожирения, после похудения вес через некоторое время может вернуться к предыдущей отметке. Это называется эффектом «йо-йо». Его возникнование связывали с метаболической памятью клеток, которая сохраняется в адипоцитах даже после похудения. Теперь международный коллектив ученых показал, что адипоциты мышей и людей имеют эпигенетическую память, которая способствует повторному набору веса после похудения.
Эффект «йо-йо» ученые моделировали на мышах, которых сначала кормили пищей с высоким содержанием жиров на протяжении 12 или 25 недель, а потом переводили на стандартную диету со сниженным содержанием жира, что приводило к нормализации веса за 4–8 недель. Затем, чтобы проверить, как быстро животные могли бы снова набрать вес, животных снова переводили на диету с высоким содержанием жиров на 4 недели.
После похудения у мышей, которые раньше имели ожирение, почти все патофизиологические показатели приходили в норму. У них улучшалась толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину, возвращались в норму уровень глюкозы натощак и лептина, переставали накапливаться триглицериды в печени. Также снижался относительный объем жировых отложений.
На следующем этапе исследователи взяли биопсию эпидидимальной (из клеток придатка яичка) жировой ткани мышей до и после похудения и провели секвенирование РНК отдельных ядер (snRNA-seq). Они отметили, что при ожирении в жировой ткани повышалось содержание иммунных клеток — макрофагов, причем после похудения этот показатель не возвращался в норму, особенно если ожирение у мышей длилось 25, а не 12 недель. Также ученые отметили значительные изменения в транскриптомах адипоцитов, иммунных, эндотелиальных и эпителиальных клетках в жировой ткани, которые возникали при ожирении и не восстанавливались после похудения.
В основном изменения затрагивали экспрессию генов, связанных с лизосомальной активностью, апоптозом и воспалением, в том числе с клеточным стрессом. Исследователи выделили группу генов, экспрессия которых приходила в норму после похудения (Gpam, Tyrobp); группу генов, экспрессия которых нормализовалась после похудения мышей, у которых ожирение длилось 12 недель, но не у тех, у кого оно длилось 25 недель (Cyp2e1, Runx2); группу генов, экспрессия которых вообще не возвращалась в норму после похудения (Maob, Ctsd). Не было обнаружено таких генов, экспрессию которых нормализовало бы похудение у мышей, у которых ожирение длилось 25 недель, но не у тех, у кого оно длилось 12 недель. Поэтому ученые предположили, что чем дольше длится ожирение, тем более выражено формирование «памяти» о ней в клетках.
Исследователи показали, что эта «память» обеспечивается эпигенетическими механизмами. Они проанализировали транслятом адипоцитов, провели ATAC-seq для выявления доступных областей хроматина и проанализировали посттрансляционные модификации гистонов. Оказалось, что многие промоторы генов, которые не были активны у мышей контрольной группы, активировались при ожирении и оставались такими даже после похудения. Но чаще наблюдалась обратная картина: промоторы, которые при ожирении «выключались», после похудения так и оставались подавленными.
Инактивированные промоторы в основном были связаны с генами, регулирующими функции адипоцитов (Gpam, Cyp2e1, Acacb). Промоторы, которые оставались активными, хотя в контроле были «выключены», были ассоциированы с выработкой хемокинов и с воспалительными процессами. Изменялась активность и других регуляторных элементов — энхансеров, причем в некоторых случаях после ожирения активировались и не «выключались» при похудении энхансеры, связанные с воспалительными процессами, лизосомальной активностью и ремоделированием внеклеточного матрикса.
Из-за эпигенетической памяти адипоциты быстрее возвращались в патологическое состояние после похудения мышей с ожирением, если им повторно давали пищу с повышенным содержанием жиров. Адипоциты, полученные от животных с ожирением после их похудения, более активно поглощали глюкозу и пальмитат, чем адипоциты от контрольных животных. Сами мыши, у которых уже когда-то было ожирение, при повторном переходе на диету с повышенным содержанием жиров, быстрее набирали вес. Их адипоциты были в среднем больше, у них появлялись крупные отложения жировой ткани, ухудшались показатели, связанные с глюкозой и инсулином. Транскриптомный анализ адипоцитов снова выявил нарушения в экспрессии генов при повторном развитии ожирения, причем эти транскрипционные изменения могли быть объяснены ранее выявленными эпигенетическими сигнатурами.
Похожую ситуацию ученые обнаружили и в человеческих адипоцитах. Они получали подкожную или сальниковую биопсию жировой ткани здоровых людей, у которых никогда не было ожирения, а также у людей с ожирением до и после бариатрической операции. Анализ данных snRNA-seq показал, что после бариатрической операции в адипоцитах наблюдались те же изменения на транскриптомном уровне, что были и до нее.
На основе этого ученые предположили, что для людей может быть характерна та же эпигенетическая память адипоцитов об ожирении, которую они описали для мышей. Именно этот феномен может объяснять эффект «йо-йо». Тем не менее, исследователи отметили, что в его развитии могут участвовать и другие долгоживущие неделящиеся клетки, например, мышечные волокна или нейроны.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что людям, пытающимся похудеть, по объективным причинам требуется долгосрочная поддержка, чтобы избежать повторного набора веса. «Это означает, что вам может быть нужно больше помощи. Это не ваша вина», — говорит первый автор исследования Лаура Хинте из Федерального технологического института (ETH Zurich) в Швейцарии.
Источник
Hinte, L.C. et al. Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss // Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-08165-7