Активированные в ходе аллергической реакции тучные клетки могут для пополнения запасов биологически активных веществ подманивать с помощью медиатора воспаления, отлавливать и использовать другие иммунные клетки — нейтрофилы. Об этом неизвестном ранее способе взаимодействия клеток иммунной системы млекопитающих рассказывают авторы статьи в Cell.
Изображение:
Дегранулирующие тучные клетки (сепия) привлекают и поглощают живые нейтрофилы (голубой), образуя структуры «клетка в клетке».
Credit:
Marcus Frank & Karoline Schulz, Universitätsmedizin Rostock | Пресс-релиз
Ученые из Института иммунобиологии и эпигенетики Общества Макса Планка и медицинского центра Ростокского университета (Германия) исследовали взаимодействие между тучными клетками и нейтрофилами в коже мышей, подвергшихся воздействию аллергена. Они обнаружили, что тучные клетки могут поглощать нейтрофилы, и это улучшает их собственную функцию.
Нейтрофилы и тучные клетки — ключевые участники врожденного иммунного ответа. Большинство нейтрофилов циркулируют в крови и мигрируют по кровеносной системе или интерстициальной ткани в места травм, воспаления или проникновения патогенов. Их задача — уничтожение патогенов при помощи фагоцитоза, выброса антимикробных веществ или нейтрофильных внеклеточных ловушек.
Тучные клетки (ТК) — долгоживущие миелоидные иммунные клетки, главным образом находящиеся в периферических тканях. Они намного менее подвижны, чем нейтрофилы, так как взаимодействуют с внеклеточным матриксом. Внутри ТК находятся гранулы, заполненные медиаторами воспаления и ферментами протеазами. Экзоцитоз, или высвобождение содержимого гранул (анафилактическая дегрануляция) приводит к массированному выбросу в ткани биологически активных веществ и привлечению нейтрофилов в область воспаления с помощью сигнальных молекул. Это позволяет справиться, например, с ядами животных и другими чужеродными веществами или защитить организм от глистной инвазии.
Авторы исследования с помощью двухфотонной микроскопии наблюдали за клетками иммунной системы в воспаленной из-за аллергической реакции коже уха живой мыши. Они увидели, что дегранулирующие (высвобождающие гранулы) тучные клетки привлекают нейтрофилы. Некоторые нейтрофилы проникают внутрь дегранулирующих ТК и в течение нескольких часов находятся внутри них, прежде чем погибнуть. Образуются структуры «клетка-в-клетке» (cell-in-cell, CIC). Еще недавно CIC считались биологической диковинкой, однако сейчас известно много примеров подобных структур. Так, CIC образуются в процессе энтоза — клеточного каннибализма, при котором поглощенную клетку разрушают лизосомы.
Исследователи назвали наблюдаемый феномен «внутриклеточной ловушкой тучных клеток» (MC intracellular trap, MIT). Этот процесс имеет черты сходства с энтозом, однако в случае MIT нейтрофилы активно участвуют в собственном поглощении.
Дегранулирующие тучные клетки высвобождают медиатор воспаления лейкотриен В4 (LTB4), который активирует хемотаксис нейтрофилов — они сами взаимодействуют с его помощью. Нейтрофилы мигрируют по градиенту LTB4 к дегранулирующим ТК, которые ремоделируют свои мембраны и кортикальный актин, и проникают в них именно тогда, когда тучные клетки производят экзоцитоз (выброс гранул). Тучная клетка образуют чашеобразную актиновую структуру вокруг нейтрофила, потом актин растворяется, и нейтрофил оказывается внутри ловушки.
Cell. 2024. DOI: 10.1016/j.cell.2024.07.014 | CC BY 4.0
Активированные тучные клетки захватывали не только нейтрофилы, но и гранулоциты другого типа — эозинофилы, хотя и с меньшей эффективностью. Однако в отношении моноцитов и дендритных клеток LTB4-опосредованный захват не срабатывал.
Захват нейтрофилов и эозинофилов тучными клетками является распространенным вариантом CIC и уже выявлен у многих млекопитающих, включая человека, подчеркивают исследователи. Аналогичные структуры они обнаружили в биопсийных образцах кожи пациентов с заболеваниями, опосредованными тучными клетками, и в культурах человеческих клеток.
Авторы статьи предполагают, что ТК, израсходовавшие свои запасы содержимого гранул, привлекают и поглощают нейтрофилы, чтобы компенсировать потери и получить новые материалы для образования гранул. У тучных клеток нет способностей фагоцитов (макрофагов), они также не обладают лизосомальной активностью, но могут восстанавливать свою функциональность с помощью MIT. Эксперименты с ограничением питания показали, что MIT снижают зависимость тучных клеток от липидов из внешней среды, повышают их выживаемость и позволяют быстрее восстановиться после дегрануляции. При образовании MIT часть нейтрофилов поглощается тучными клетками, не выполнив свои основные функции, однако доля поглощенных нейтрофилов — всего около 3 %.
Интересно, что MIT придает тучным клеткам дополнительные нейтрофильные и провоспалительные функции. Так, захваченный материал нейтрофилов может высвобождаться при повторной активации тучных клеток иммуноглобулинами IgE. При этом во внеклеточную среду попадают ДНК нейтрофилов и провоспалительные молекулы, которые активируют синтез интерферонов 1 типа макрофагами. Экзоцитоз нейтрофильного материала ученые назвали нексоцитозом (nexocytosis), он может развиваться через несколько дней после захвата нейтрофилов тучными клетками.
Исследователи предполагают, что поглощение нейтрофилов (или эозинофилов) тучными клетками может быть связано с повторяющимися циклами воспаления и дегрануляции при хронических аллергических состояниях, таких как IgE-зависимый риносинусит, астма, крапивница, атопический дерматит. В ходе нексоцитоза может также высвобождаться нейтрофильный фермент миелопероксидаза (MPO), необходимый для выработки антибактериальной хлорноватистой кислоты — процесс, играюший важную роль при инфекционных заболеваниях.
Данный механизм следует учитывать при разработке методов терапии хронических аллергических заболеваний и других иммунных патологий, связанных с работой тучных клеток, подчеркивают авторы.
Источник
Mihlan M. et al. Neutrophil trapping and nexocytosis, mast cell-mediated processes for inflammatory signal relay // Cell. 2024 Jul 27: S0092-8674(24)00774-8. DOI: 10.1016/j.cell.2024.07.014