Один из редких побочных эффектов аденовекторных вакцин против вируса SARS-CoV-2 — это тромбоцитопения в сочетании с образованием тромбов специфической локализации. Предположительно, этот эффект вызывается антителами к тромбоцитарному фактору 4. Авторы письма в The New England Journal of Medicine сообщили о выявлении таких антител у людей, перенесших естественную аденовирусную инфекцию и страдавших после нее схожей патологией — они предполагают, что механизм может быть общим, и что именно сам аденовирусный вектор ответственен за такие неблагоприятные события.
Credit:
123rf.com
Производитель одной из наиболее массовых антиковидных вакцин, британско-шведская компания AstraZeneka, объявила в мае об отзыве своей вакцины с рынков по всему миру на фоне судебной тяжбы с пострадавшими от тяжелого побочного эффекта, проявляющегося образованием тромбов со специфической локализацией (в синусах твердой мозговой оболочки) и тромбоцитопенией. Несмотря на то, что у такого шага есть экономические причины (мРНК-вакцины показали более высокую эффективность в пандемию, и теперь, когда спрос на антиковидные вакцины снизился, они в сочетании с белковыми вакцинами, вероятно, могут полностью удовлетворить его), он вновь поднимает вопросы о безопасности антиковидных вакцин.
Важно подчеркнуть, что о существовании редкого и потенциально смертельного побочного эффекта, ассоциированного с получением Ваксзеврии (такое коммерческое название получила вакцина АстраЗенеки), а затем и вакцины от компании Johnson & Johnson, было известно уже на протяжении нескольких лет. Эти вакцины, как и «Спутник V», основаны на аденовирусном векторе. Об опасениях относительно повышенного риска тромбоза, сопряженного с тромбоцитопенией, у людей, получивших Ваксзеврию, было объявлено в марте 2021 года. Немногим позже синдрому дали название «вакциноиндуцированная иммунная тромбоцитопения и тромбоз» (VITT) по аналогии с ранее описанным синдромом гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Применение Ваксзеврии не было прекращено, несмотря на тяжесть осложнения (летальность составляла около 20%), потому что частота возникновения VITT определялась как чрезвычайно низкая, и баланс риска и пользы в период доминирования таких агрессивных вариантов коронавируса, как дельта, оставался на стороне вакцины. Местами была пересмотрена стратегия вакцинации возрастных групп.
Первоначально удалось понять, что механизм парадоксального — происходящего на фоне снижения тромбоцитов в крови, то есть тромбоцитопении — тромбоза, похоже, связан с образованием антител к тромбоцитарному фактору 4 (PF4). Но оставалось неясным, каким компонентом аденовекторных вакцин оно вызывается и у кого. Письмо от имени нескольких исследователей в The New England Journal of Medicine дает некоторые предварительные ответы на эти вопросы.
Часть авторов письма относятся к нескольким исследовательским группам при больницах в разных уголках мира, которые выявили пациентов, страдающих схожей патологией. Это были люди, перенесшие естественную аденовирусную инфекцию, у которых развилась тромбоцитопения и тромбозы. В их крови обнаружились олигоклональные антитела все к тому же PF4. Для сравнения их структуры с антителами пациентов с VITT применили протеомный анализ, который выявил принципиальное сходство вплоть до конкретных последовательностей аминокислот в паратопе (области антитела, непосредственно взаимодействующей с эпитопом). Подобное сходство, по всей видимости, обусловлено участием одного и того же аллеля гена вариабельной области лямбда-цепи иммуноглобулина (аллель IGLV3-21*02) и структурно сходных элементов тяжелых цепей. Получающиеся олигоклональные антитела с сильным отрицательным зарядом за счет мотива из кислых аминокислот в области паратопа имеют высокую аффинность к положительно заряженному PF4. Однако наличие аллеля IGLV3-21*02, по-видимому, еще не может считаться единственным определяющим фактором развития VITT или VITT-подобного состояния после инфекции.
На основании полученных результатов авторы выдвигают предположение о том, что именно аденовирусный вектор (а не, скажем, экспрессируемый рекомбинантный S-белок коронавируса) был ответственен за произошедшие у некоторых людей реакции, и предлагают рекомендации по лабораторной диагностике таких состояний. Но необходимо отметить, что авторы статьи, судя по всему, сознательно ограничили выборку пациентами, перенесшими именно аденовирусную инфекцию. В их клинических статьях описаны подобные случаи, имевшие место и на фоне других инфекций, так что, вероятно, данная иммунологическая реакция может быть спровоцирована не только аденовирусом.
Что насчет «Спутника», также основанного на аденовекторе? В отчете Минздрава Аргентины 2021 года приведены такие данные: на приблизительно 13 млн. введенных доз было зафиксировано 6 осложнений, характеризующихся нарушением тромбоцитарного звена, из них 3 сопряжено с тромбозами на фоне тромбоцитопении. На около 14,6 млн. доз вакцины Covishield (это полный аналог Ваксзеврии, выпускавшийся в Индии) — 7 тромбозов, сопровождавшихся тромбоцитопенией.
Авторы работы подчеркивают, что для точного выявления антигена, способного спровоцировать такую реакцию у пациентов, необходимы дополнительные исследования.
Источник
Wang J. J. et al. Antibody Fingerprints Linking Adenoviral Anti-PF4 Disorders // New England Journal of Medicine 390(19), 1827-1829 (2024). published online 15 May 2024. DOI: 10.1056/NEJMc2402592