Пациенты с некоторыми типами лимфомы, которые становятся устойчивыми к стандартным методам лечения, могут получить пользу от терапии, которую исследователи из Университета Висконсин-Мэдисон оценивают после того, как они обнаружили ключевой процесс, который подпитывает устойчивость рака крови к современным лекарствам.
Команда ученых из Университета Висконсин-Мэдисон попыталась понять, почему некоторые пациенты с определенными неходжкинскими лимфомами, которые происходят из белых кровяных телец, называемых В-клетками, развивают устойчивость к препаратам, которые стали стандартом лечения этого заболевания.
Пациенты с В-клеточными злокачественными новообразованиями, включая мантийноклеточную лимфому и диффузную В-крупноклеточную лимфому, часто видят, что их рак изначально хорошо реагирует на лечение, которое включает препараты, называемые ингибиторами тирозинкиназы Брутона или ингибиторами BTK.
Ингибиторы БТК, в том числе широко используемый препарат ибрутиниб, блокируют сигнальный путь В-клеток. Это полезно для лечения В-клеточных лимфом, потому что рак возникает, когда этот сигнальный путь функционирует неправильно, что приводит к неконтролируемому производству В-клеток. Ингибиторы БТК замыкают это перепроизводство.
«Тем не менее, большинство пациентов, которые реагируют на эти препараты, рецидивируют после одного или двух лет лечения. Это большая проблема», — говорит Лисинь Руи, профессор гематологии, медицинской онкологии и паллиативной помощи в Школе медицины и общественного здравоохранения Университета Висконсина, которая руководила исследованием.
Исследователи пытались понять, почему и как ингибиторы БТК часто перестают быть эффективными, а Руи и его коллеги исследовали резистентность к ибрутинибу.
Ибрутиниб стал первым ингибитором БТК, одобренным для лечения В-клеточных лимфом в 2013 году, и остается одним из наиболее широко назначаемых препаратов в своем классе для использования против рака.
Команда ученых из Университета Висконсин-Мэдисон провела генетический и фармакологический анализы, которые показали, что один ген участвует в развитии резистентности к ибрутинибу. Ген отвечает за выработку белка, известного как ранняя реакция роста 1, или EGR1.
Белок EGR1 выполняет ряд биологических функций, включая регуляцию пролиферации клеток. Руи и его коллеги обнаружили, что ибрутиниб-резистентные злокачественные В-клетки, которые они исследовали, демонстрировали более активные гены EGR1, чем клетки, которые не были устойчивы к препарату.
Эта активность стала еще более выраженной после лечения ибрутинибом, поскольку EGR1 способствовал каскаду изменений в метаболизме клеток, увеличивая их энергию.
«Это новый механизм, который мы идентифицировали», — говорит Руи. «EGR1 может способствовать выработке большей энергии в резистентных клетках лимфомы и, следовательно, способствует развитию лекарственной устойчивости». Открытие было недавно подробно описано в журнале Blood.
Преодоление рецидива: Выяснение того, как раковые В-клетки приобретают устойчивость к ингибиторам BTK, таким как ибрутиниб, было лишь частью цели команды Университета Висконсин-Мэдисон, которая в конечном итоге ищет новые эффективные методы лечения пациентов с лимфомой, у которых произошел рецидив из-за лекарственной устойчивости.
В том же исследовании Руи и его коллеги протестировали новую схему лечения, направленную на противодействие гиперактивности EGR1.
Команда остановилась на экспериментальном лечении, включающем два препарата, которые снижают метаболизм клеток: метформин, который используется для лечения диабета 2 типа, и более новый препарат под названием IM156.
В комбинации эти два препарата эффективно замедляли рост клеток ибрутиниб-резистентной лимфомы у мышей с лекарственно-устойчивыми В-клеточными лимфомами.
В конце концов, Руи надеется, что экспериментальное лечение сможет пройти клинические испытания на людях. «Я всегда хочу, чтобы результаты моей лаборатории были переданы в клинику», — говорит Руи. «Если пациенты смогут извлечь пользу из этого исследования, это будет очень полезно».