Лихорадка Ласса ежегодно уносит тысячи жизней в Западной Африке. Основной проблемой при разработке лечения является высокое генетическое разнообразие вируса, который ее вызывает. Недавнее исследование продемонстрировало высокий терапевтический потенциал препарата под названием аревирумаб 3, представляющего собой коктейль из моноклональных антител. Препарат вылечил макак-крабоедов даже при введении на поздних этапах заражения. Он также быстро снижал вирусную нагрузку.
Credit:
123rf.com
В исследовании, опубликованном в PNAS, была протестирована комбинация из трех нейтрализующих антител человека, названная аревирумаб 3. Этот препарат обеспечивает полную защиту от вируса Ласса (ВЛ) даже при введении на поздних стадиях инфекции. Показана высокая специфичность аревирумаба 3 против II и III генетических линий ВЛ, которые наиболее распространены в Западной Африке. Антитела в составе этого препарата не дают вирусу связаться с матригликаном, блокируют поздние эндосомальные стадии вирусной инфекции, а также предотвращают конформационные изменения ВЛ, необходимые для продуктивной инфекции.
Вирус Ласса, относящийся к семейству аренавирусов, является причиной лихорадки Ласса (ЛЛ), ежегодно уносящей тысячи жизней. Заражение человека происходит при контакте с выделениями инфицированных животных, обычно мелких грызунов. Однако возможна передача вируса от человека к человеку через мочу, слюну, кровь и т.д. В настоящее время нет терапевтических препаратов или вакцин, направленных на борьбу с ЛЛ, хотя ведутся многообещающие клинические исследования. Рибовирин, представляющий собой противовирусный препарат широкого спектра действия, используют для лечения ЛЛ, хотя его эффективность до сих пор не была доказана. В настоящее время установлено высокое генетическое разнообразие ВЛ, что оставляет открытым вопрос об эффективности различных лечебных мероприятий.
ВЛ вызывает лихорадочное заболевание с различными симптомами, прогрессирующее до геморрагической лихорадки у 20% инфицированных пациентов. По всей видимости, защитная реакция организма при ВЛ зависит от клеточного иммунитета. Некоторые люди, перенесшие ЛЛ, не имеют нейтрализующих антител, или антитела появляются лишь спустя несколько месяцев после выздоровления. Кроме этого, ранее было показано, что лечение людей с ЛЛ плазмой выздоровевших пациентов было менее эффективным, чем рибавирин. Однако авторы считают, что у моноклональных антител человека есть терапевтический потенциал.
Ранее эта же исследовательская группа выделила более 100 моноклональных антител человека к гликопротеину ВЛ. В новой работе ученые использовали два штамма ВЛ, доказав их вирулентность на восьми макаках-крабоедах, которые умерли после заражения. Для того, чтобы изучить защитные свойства аревирумаба 3, макак заражали ВЛ линии II и затем на восьмой, 11-й и 14-й дни после заражения вводили антитела. На восьмой день все животные показывали признаки болезни и имели высокую вирусную нагрузку. Все пять животных, получивших терапию, выжили, а единственное контрольное животное погибло на 12-й день после заражения. Авторы подчеркивают, что у животных, получавших препарат, быстро снижалась вирусная нагрузка. Схожие результаты были получены при испытании аревирумаба 2, содержащего два нейтрализующих антитела, и в опытах с вирусом линии III.
Гистопатологический анализ контрольных животных, не получавших лечения, показал наличие поражений, которые соответствуют результатам аутопсии людей с ЛЛ. Эти поражения включают некротический гепатит, лимфаденомегалию, спленомегалию, геморрагическую интерстициальную пневмонию и др. У животных, получавших аревирумаб 3, отсутствовали поражения, соответствующие ЛЛ, хотя у некоторых животных были отмечены лимфаденомегалия, асцит и другие признаки заболевания. С этим связано ограничение исследования — продолжительность наблюдения за животными (5–6 недель после инфицирования). К этому времени некоторые выжившие животные все еще имели небольшие изменения в клинических показателях. Эти изменения были ожидаемыми, учитывая, что большинство животных чувствовали себя очень плохо на момент начала лечения на 8-й день после инфицирования.
В настоящее время аревирумаб 3 является единственным препаратом, специфически нацеленным на гликопротеин, критически важный для жизненного цикла вируса. Авторы подчеркивают, что применение «коктейля» из моноклональных антител будет более выигрышной стратегией по сравнению с использованием монопрепаратов, в связи с высоким генетическим разнообразием ВЛ. Препарат быстро устраняет виремию, тем самым ускоряя выздоровление. Таким образом, аревирумаб 3 — перспективный препарат первой линии для терапии ЛЛ.
Аревирумаб 3 эффективно подавлял ЛЛ у макак при введении на поздних стадиях заболевания. По мнению авторов, он может стать эффективным терапевтическим средством для лечения ЛЛ у людей.
Источник:
Cross R.W., et al. A human monoclonal antibody combination rescues nonhuman primates from advanced disease caused by the major lineages of Lassa virus. // Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Aug 22;120(34):e2304876120. DOI: 10.1073/pnas.2304876120