Металл-органические каркасы — новая область исследований. Ученые изучают их физические, химические, структурные и оптические свойства. Им находят применение в очистке, детектировании, в записи и хранении информации. Но синтезируют их по большей части традиционными методами ― более затратными по времени и ресурсам. Решить эту проблему могут помочь микрофлюидные чипы. Концепция их устройства настолько проста, что не верится, что они могут совершить революцию в химическом синтезе. Однако в этом убедились ученые Нового физтеха ИТМО — они применили микрофлюидный метод для синтеза металл-органических каркасов. Рассказываем, как «маленькие герои» ускорили реакцию в несколько тысяч раз и помогли получить особенные наночастицы, которые потенциально можно применять для адресной доставки лекарств.

Мал да удал: будущее управляемого синтеза

Микрофлюидика — это метод химического синтеза, в основе которого лежит управление потоками жидкости в микро- и наномасштабах. Традиционный синтез в колбах в этом случае перенесен на чипы размером несколько квадратных сантиметров, на подложке которых расположены сообщающиеся каналы и камеры. Изменяя поток жидкости, можно контролировать реакции синтеза.

Из-за того, что синтез происходит на микро- и наномасштабах, соотношение площади соприкосновения реагентов к объему реакционной смеси увеличивается, и реакция протекает быстрее. Помимо этого, на маленьком чипе легче управлять процессом: например, если нужны повышенные температуры, подложку нагреть проще, чем большой сосуд. А если заранее задать правильное расположение каналов, то смесь сама разделится или смешается в нужный момент. С хранением тоже удобно: после камеры, в которой происходит реакция, на чипе можно создать разветвления — тогда продукт заполнит отсеки, где он не будет взаимодействовать с реагентами и реакционной смесью.

Вдобавок к этому, каналы и камеры на микрофлюидном чипе герметичны, то есть реакционная смесь не взаимодействует с внешней средой. Это не только позволяет получать «чистый» продукт, но и гарантирует безопасность исследователя.

В микрофлюидный чип можно внедрить и детекторы физических и оптических параметров. Например, сфокусировать пучок лазера на канал, следующий за реакционной камерой, и снимать активность люминесцентности продукта или размер полученных частиц.

«Метод синтеза микрофлюидикой — очень перспективен, у него большой потенциал. Его основные преимущества позволяют перешагнуть через барьеры традиционных методов синтеза, уже начиная с того, что время процесса сокращается в разы. И это пока то, что мы можем показать. А как много того, чего мы еще не знаем, не зафиксировали и не доказали», — комментирует первый автор статьи, аспирантка и младший научный сотрудник Нового физтеха ИТМО Ирина Корякина.

Не такой как все: дефекты не всегда зло

Металл-органическими соединениями (Metal-organic frameworks, MOFs) на Новом физтехе ИТМО занимаются уже давно. Эти материалы очень популярны у ученых благодаря своей пористости. Неслучайно MOFs применяют, например, для очищения воды. За счет повышенной активности частицы этого материала активнее взаимодействуют с загрязняющими молекулами и потому очищают воду эффективнее и быстрее, чем традиционные методы.

Основной вектор исследования MOFs — варьирование значений диаметра пор материала и активной площади поверхности. Это помогает найти оптимальные параметры, при которых частицы смогут «носить» на своей поверхности различные вещества, например флуоресцентные белки.

Обычно, когда говорят о функциональности MOFs, обсуждают их дефекты — отсутствие определенных связей на поверхности материала. Исследований на эту тему становится все больше, и ученые ИТМО также занимаются этим направлением:

«На Новом физтехе металл-органические каркасы синтезируют в основном традиционными методами. Нам стало интересно попробовать улучшить этот процесс. И мы подумали: “Почему бы не применить для этого микрофлюидику?” Например, один из наиболее популярных и развитых, в силу простоты, методов — синтез в непрерывном потоке», — объясняет Ирина Корякина.

Прочитайте также:

В Университете ИТМО нашли способ адресно доставлять лекарство в зону опухоли и высвобождать его с помощью инфракрасного облучения

Библиотека на кристалле: ученые впервые записали информацию на металлорганических носителях

От цифровой логики к оптической: ученые продемонстрировали работу первого химически синтезированного оптического ключа

Все гениальное просто: синтез без экстремальных условий

В своей работе ученые противопоставили два метода синтеза MOFs: мифроклюидный и один из традиционных — сольвотермальный. Последний подразумевает смешение реагентов и нагрев смеси в герметичном сосуде. Обычно синтез MOFs этим методом длится 72 часа, в то время как синтез на микрофлюидном чипе занял около минуты. Также микрофлюидный метод позволил получить более дефектные наночастицы материала.

Авторы статьи провели эксперименты при 0, 22, 50, 70, 90 и 110 °С. Рентгеноструктурный анализ (с помощью него исследуют внутреннее строение частиц), сканирующая электронная микроскопия (форма частиц), БЭТ анализ (пористость частиц) показали, что при комнатной температуре образуются наночастицы с наиболее оптимальными свойствами: у них высокая пористость, более аккуратные икосаэдры. Дело в том, что образование частиц начинается с возникновения «зародышей». Если повысить температуру, они не успевают созреть и начинают слипаться — формируются большие агломераты. Получается, для синтеза полученных учеными наночастиц не нужны экстремальные условия, что повышает шанс масштабировать их производство.

«Изначально у нас была идея ускорить синтез, применить новый метод и посмотреть, что из этого выйдет. Но проанализировав полученный продукт, мы обнаружили, что частицы оказались более дефектными. Тогда мы задумались, могут ли эти дефекты быть каким-то образом применимы. Исследования показали, что да — например, в дистанционной доставки веществ в клетку», — рассказывает Ирина Корякина.

Токсично или нет: потенциальное применение

Чтобы проверить свою гипотезу, авторы статьи провели эксперименты на токсичность полученных MOFs. Для этого они адсорбировали на поверхности частиц флуоресцентные метки: цианин 5 и родамин В, — а затем поместили материал в клетки меланомы мыши, чтобы посмотреть, выдержит ли живой организм присутствие внутри себя MOFs. Клетки оказались устойчивы к новому материалу при концентрации не больше 25 частиц на один организм. Это значит, что синтезированные наночастицы можно потенциально использовать для дистанционной доставки лекарств.

Но как удаленно контролировать высвобождение препарата? Для этого находящиеся в клетке частицы облучают зеленым лазером (длина волны — 532 нм), из-за чего связи, крепящие химическое соединение к поверхности икосаэдров, разрушаются и флуоресцентные метки освобождаются.

Все что угодно: универсальность метода

Одно из преимуществ металл-органических каркасов — их разнообразие. Частица MOFs представляет собой атом переходного металла, окруженный лигандами — органическими молекулами-цепочками. При синтезе материала можно использовать разные реагенты, таким образом получая разные физико-химические свойства продукта.

Так же поступили и авторы статьи — исследователи использовали три вида металл-органических соединений. Они имеют одинаковые лиганды — тримезиновую кислоту — и отличаются металлическим кластером: в первом случае это сульфат меди, во втором — нитрат меди, а в третьем — нитрат никеля. К тому же эти MOFs хорошо изучены, а, имея обширную базу данных, ученым было легче понять, где и что изменилось при применении нового метода синтеза.

Дополнительные эксперименты показали, что микрофлюидный метод не ограничен использованием определенных химических реагентов — он может применяться для синтеза разных MOFs.

Одна голова хорошо, а две лучше: команда коллаборантов

Основная часть исследования проходила в ИТМО на базе Нового физтеха, но такую большую работу было бы сложно проделать в одиночку. Поэтому над статьей трудился коллектив ученых из разных университетов — и не только российских.

Например, с проектированием и сборкой микрофлюидных чипов помогали сотрудники Академического университета имени Ж. И. Алферова РАН и Института аналитического приборостроения РАН. Эксперименты на клетках проводили в Санкт-Петербургском политехническом университете Петра Великого, а анализ пористости — в Санкт-Петербургском государственном университете.

Еще одной значимой коллаборацией стал анализ структуры наночастиц. Один из соавторов статьи, старший научный сотрудник Нового физтеха и кандидат физико-математических наук Валентин Миличко также работает в Университете Лотарингии (Франция), который славится своими материаловедами.

Нет предела совершенству: что дальше

Сейчас авторы исследования планируют сфокусироваться на улучшении синтеза методом микрофлюидики — сделать его более контролируемым и получить монодисперсный выход продукта.

В случае с непрерывным потоком реактивы подаются неравномерно, возникает градиент концентраций, из-за чего образуются наночастицы с разными формой и размером. Ученые же хотят свести градиент концентраций к минимуму и тем самым повысить качество продукта. Для этого они планируют использовать капельную микрофлюидику. В этом случае два потока реагентов смешиваются в один, а дальше в него перпендикулярно врезается еще два потока, которые делят первоначальный на капли. Каждая капля представляет собой микрореактор, где в определенном соотношении смешиваются два реактива, образуется заданная концентрация продукта, а значит, одинаковые наночастицы. Таких капель может быть тысячи, и это шаг в сторону масштабируемости.

«Я сейчас нахожусь в Институте науки и технологий Окинавы (Okinawa Institute of Science and Technology, OIST. — Примеч. автора) в Японии. Это современный и продвинутый университет с высококлассным оснащением лабораторий и именитыми сотрудниками. За 11 лет с открытия институт стал центром научных коллабораций, где представители со всего мира из различных направлений науки ― в том числе занимающихся микрофлюидикой — находят общий язык. Чтобы вести дальнейшие исследования, мы решили наладить сотрудничество с этим университетом. Кажется, наш проект может стать шагом вперед в синтезе перспективных металл-органических каркасов», — заключает Ирина Корякина.

Статья: Irina G. Koryakina, Semyon V. Banchinin, Elena N. Gerasimova, Maria V. Timofeeva, etc, Microfluidic synthesis of metal-organic framework crystals with surface defects for enhanced molecular loading (Chem Engineering Journal, 2022).